康諾亞生物是一家生物科技公司，專注于自身免疫和腫瘤領域創(chuàng)新藥的研發(fā)和產業(yè)化，于 2016 年創(chuàng)立， 2021 年 7 月 8 日在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市。公司立足創(chuàng)新持續(xù)探索，目前有 9 種候選藥物已進入不 同階段臨床研發(fā)，其中包含一項潛在首創(chuàng) ADC新藥，兩項獲得國家“十三五”“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項支持。 公司在成都、上海和北京設有研發(fā)和臨床藥物生產基地，位于成都的抗體藥物生產基地正在建設中，建成后可 形成 8 萬升發(fā)酵規(guī)模，滿足 5-15 個抗體商業(yè)化生產。

1.1 產品管線豐富，積極推進研發(fā)

【資料圖】

康諾亞差異化布局自身免疫和腫瘤產品組合，目前暫無產品獲批上市，有 9 款產品處于臨床研究階段，其 中核心產品及研發(fā)進度如下：

CM310 (IL-4Rα 單抗)：中國領先的國產 IL-4Rα 抗體。治療特應性皮炎(AD)和慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP)均處于 III 期臨床，前者已于 2022 年 11 月初完成臨床患者入組工作，后者已于 2023 年 5 月上旬完 成患者入組。

CM326 (TSLP 單抗)：首個進入臨床的國產 TSLP 單抗。于 2022 年開展治療 AD 適應癥的 II 期臨床試 驗，于 2022 年中啟動治療 CRSwNP 的 Ib/IIa 臨床試驗。

CMG901(Claudin 18.2 ADC)：全球領先的 CLDN18.2 ADC。于 2022 年第二季度啟動 Ib 期劑量擴展試驗。

CM313 (CD38 單抗)：治療 RRMM 已于 2022 年第一季度末啟動劑量拓展階段試驗，該 I 期研究數據入選 2023 年歐洲血液學協(xié)會(EHA)年會壁報，治療 SLE 適應癥于 2022 年 10 月完成首例患者給藥。

公司的研發(fā)費用持續(xù)增加，2019-2022 研發(fā)費用分別為 0.65 億元、1.27 億元、3.58 億元和 5.07 億元。

1.2 BD 層層遞進，ADC 授權阿斯利康

康諾亞積極開展多個產品的研發(fā)及商業(yè)化合作，提升產品整體的研發(fā)效率，加快商業(yè)化兌現(xiàn)進程。2020 年 至 2021 年，康諾亞與石藥集團、諾誠健華達成了多個核心產品的研發(fā)及商業(yè)化合作。

2023 年 2 月 23 日，康諾亞和樂普生物共同宣布與阿斯利康就 Claudin 18.2 抗體偶聯(lián)藥物 CMG901 達成全 球獨家授權協(xié)議。根據許可協(xié)議，阿斯利康將獲得 CMG901 的研究、開發(fā)、注冊、生產及商業(yè)化的獨家全球許 可，并負責與其進一步開發(fā)及商業(yè)化相關的所有成本及活動。由康諾亞和樂普生物合資設立的 KYM Biosciences Inc.收取 6300 萬美元的首付款，并在達成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多 11.25 億美元的額外潛在 付款。阿斯利康在 ADC 領域與第一三共深度合作，經驗豐富，康諾亞對阿斯利康的 license-out 是研發(fā)能力的又 一次驗證，也有望通過合作伙伴實現(xiàn)海外商業(yè)化。

1.3 管理層經驗豐富

康諾亞的聯(lián)合創(chuàng)始人董事長兼首席執(zhí)行官 Bo CHEN 博士，在藥物開發(fā)領域擁有超過 20 年的行業(yè)經驗，其 領導研發(fā)的抗 PD-1 人源化抗體特瑞普利單抗注射液（拓益）已于 2018 年批準上市。公司執(zhí)行董事及高級副總 裁 Changyu WANG 博士擁有逾 20 年的生物制藥研發(fā)經驗，領導開發(fā)了 PD-1 免疫檢查點抑制劑 Nivolumab (Opdivo) ，該藥物已于 2014 年獲準商業(yè)化。截止 2022 年底，康諾亞在職員工 600 余人，較 2021 年底增長一倍 左右，其中藥物發(fā)現(xiàn)及研究人員 70 余人，臨床開發(fā)及運營人員 240 余人。

1.4 研發(fā)平臺支撐，產能逐步跟進

康諾亞建立了藥物研究開發(fā)平臺，包含生物藥發(fā)現(xiàn)及開發(fā)工序的關鍵功能，其核心平臺如下：

新型 T 細胞重定向（nTCE）平臺：該平臺是為雙特異性抗體的設計與構建而設，包括處于臨床試驗階段的 CM355（CD20xCD3）、CM336（BCMAxCD3）和 CM350（GPC3xCD3）。

創(chuàng)新抗體發(fā)現(xiàn)平臺：該平臺是用于發(fā)現(xiàn)及評估抗體藥物的通用平臺，利用雜交瘤、體外展示和單個 B 細胞 篩選等技術，能夠針對不同的分子靶點發(fā)現(xiàn)及改良候選藥物。

生物評估平臺：該平臺負責對候選抗體藥物進行有效評估?？抵Z亞已開發(fā)多個使用工程化報吿細胞的細胞 分析，從而篩選及選擇具有預期生物活性的強效抗體。

高通量篩選高產抗體藥物表達細胞平臺：該平臺能夠識別具有理想屬性的高產細胞系以用于進一步開發(fā)， 從而快速推進產品進入臨床前及臨床評估階段并加速藥物開發(fā)流程。

康諾亞的抗體藥物生產基地正在成都天府國際生物城建設中，所有基地的設計符合國家藥監(jiān)局及 FDA 的 cGMP 規(guī)定。基地占地 113 畝，建成后可形成 8-10 萬升發(fā)酵規(guī)模，滿足 5-15 個抗體商業(yè)化生產。生產基地一期 項目已建設完成，可提供 16000L 產能，首條生產線于 2022 年 10 月開始試運營。

2.1 行業(yè)分析：自身免疫市場快速增長，臨床用藥療法局限性凸顯

2.1.1 特應性皮炎：藥物市場快速增長，生物藥、靶向藥需求較大

中國特應性皮炎藥物市場迅速增長，度普利尤單抗國內獲批。特應性皮炎（AD）是最常見的慢性炎癥性 瘙癢疾病之一，尤其是對兒童而言。據弗若斯特沙利文統(tǒng)計，中國 AD 患者總數于 2019 年已達到 0.66 億例， 2015 年至 2019 年的年復合增長率為 2.8%，其中大多數為兒童及青少年；預計中國 AD 患者總數于 2024 年將 達到 0.74 億例，并將于 2030 年進一步增至 0.82 億例。此外，中國的特應性皮炎藥物市場預期將由 2019 年的 6 億美元增至 2024 年的 15 億美元，年復合增長率為 22.6%，并于 2030 年進一步增至 43 億美元，2024 年至 2030 年的年復合增長率為 18.6%。度普利尤單抗于 2020 年 6 月在國內首次獲批上市，用于治療成人中重度特 應性皮炎，隨后陸續(xù)申報兩項適應癥，分別針對 12 歲及以上的中重度特應性皮炎患者、以及 6~12 歲的中重度 特應性皮炎患者，均以兒童用藥的理由納入優(yōu)先審評審批并獲批。

中重度特應性皮炎嚴重癥狀療法受限，生物藥、小分子藥臨床需求待滿足。特應性皮炎嚴重癥狀的治療方 案主要包括皮質類固醇等全身免疫抑制劑，以及靶向參與特應性皮炎發(fā)病機制的促炎性細胞因子和途徑。生物 藥物度普利尤單抗在中美兩國獲批，用于治療中重度特應性皮炎；輝瑞的克立硼羅（小分子靶向藥）也獲批用 于治療輕中度特應性皮炎。然而，傳統(tǒng)的局部和全身療法具有一定的局限性，AD 適應癥目前存在著巨大卻未獲 滿足的臨床需求；尤其是中重度特應性皮炎或病情更為嚴重的患者，亟需生物藥及小分子靶向藥物等更安全有 效的特應性皮炎藥物來補充目前的治療方案。目前多種生物藥和小分子靶向藥物正在臨床開發(fā)中，以期更好地 治療特應性皮炎。

2.1.2 慢性鼻竇炎：潛在患者人群較多，生物藥市場潛力較大

慢性鼻竇炎潛在患者群龐大，生物藥品具備較強市場潛力。據弗若斯特沙利文預計，中國的慢性鼻竇炎患 者人數于 2019 年達到 1.18 億例，預計到 2024 年及 2030 年將分別增至 1.27 億人及 1.37 億人。然而，慢性鼻竇 炎是一種難以治愈的疾病，現(xiàn)有主流療法同樣存在局限性，仍未有療法可以有效治愈慢性異竇炎，患者通常需要適當的長期治療計劃來控制癥狀。藥物治療是慢性鼻竇炎患者的治療首選，有時也會輔以手術治療。糖皮質 激素由于其有效的抗炎作用而經常用于治療慢性鼻竇炎，若糖皮質激素未達到效果，可使用生物制劑來減少息 肉的大小并減輕充血，特別是對于難治性慢性鼻竇炎伴鼻息肉。

2.1.3 哮喘：我國哮喘患者持續(xù)增加，臨床需求未獲滿足

我國哮喘患者持續(xù)增加，中重度哮喘發(fā)病率持續(xù)提升。哮喘是一種全球性流行病，對于兒童、青少年及成 人均是嚴重的公共健康問題（包括重癥病例高死亡率）。據弗若斯特沙利文統(tǒng)計，中國的哮喘患病人數正在以 與全球相似的增長速度上升：自 2015 年至 2019 年，中國的患病人數由 59.3 百萬例增至 63.6 百萬例，年復合增 長率為 1.8%。預期該數目于 2024 年將達到 70.4 百萬例，2019 年至 2024 年的年復合增長率為 2.1%，并于 2030 年進一步增至 78.1 百萬例，2024 年至 2030 年的年復合增長率為 1.7%。此外，中重度哮喘患病率持續(xù)提升，2022 年我國中重度哮喘患病率約 23.7%，預計到 2030 年增長至 27.3%。

傳統(tǒng)療法效果不佳，亟待生物藥等潛在有效療法。傳統(tǒng)治療方案（例如吸入或口服糖皮質激素）對控制中 重度哮喘病癥療效不佳。鑒于哮喘具有復雜性和異質性且眾多患者具有嗜酸性粒細胞或中性粒細胞性哮喘等獨 特表型，除外科治療外目前并無建立其他有效的療法。此外，全身皮質類固醇的維持治療可導致兒童及青少年 出現(xiàn)劑量依賴性生長抑制以及一系列嚴重不良反應，這使其治療選項更具有局限性。鑒于該等限制，對多種哮 喘嚴重程度及亞型均有效以提高哮喘療效的治療選項仍存在未獲滿足的醫(yī)療需求，亟待生物藥物等潛在的有效 療法。

2.2 CM310：療效優(yōu)秀國內先發(fā)，生物療法進軍藍海

CM310 是一種針對 IL-4Rα 的高效、人源化拮抗性抗體，其通過靶向 IL-4Rα，雙重阻斷 IL-4 和 IL-13 對 IL-4Rα 的活化，從而阻斷誘導 II 型炎癥的信號傳導途徑，治療與 II 型炎癥相關的多種疾病，如 II 型過敏性疾 病，具體包括特應性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎及嗜酸性食管炎等。

2.2.1 靶點優(yōu)勢：過敏性疾病潛力靶點，IL-4Rα適應癥譜廣闊

IL-4R?可實現(xiàn)“雙靶點”機制，是過敏性疾病療法中的關鍵靶點。IL-4 能夠與兩種受體結合：與 I 型 IL-4R 結合激活 JAK1 和 JAK3，與 II 型 IL-4R 結合激活 K1 和 TYK2。I 型受體只與 IL-4 結合，而 II 型受體可同時與 IL-4 和 IL-13 結合。IL-4Rα 細胞質結構域的磷酸化導致信號傳導和轉錄因子 Stat6 的募集和磷酸化，因此 IL-4 的大部分功能是通過 Stat6 執(zhí)行的。IL-4Rα 作為 2 型炎癥通路中 I 型受體和 II 型受體的關鍵組成部分，阻斷 IL4R?可同時阻斷兩個 2 型免疫反應的強效調節(jié)因子——IL-4 和 IL-13，通過 I 型受體和 II 型受體發(fā)揮作用，阻斷 Th2 炎癥的中樞通路，實現(xiàn)“雙靶點”的作用機制，因此 IL-4Rα 在開發(fā) Th2 介導的過敏性疾病的療法中是頗有 潛力的靶標。

目前 IL-4Rα 潛在適應癥譜非常廣闊，正在針對多種過敏性疾病開展研發(fā)。

2.2.2 先發(fā)優(yōu)勢：研發(fā)進度領先，有望成為國內首個 IL-4R?單抗

目前全球已上市同靶點藥物為賽諾菲公司的 Dupilumab（度普利尤單抗注射液，達必妥），其于 2017 年 3 月在美國獲批上市。目前度普利尤單抗已在全球多個國家獲批，適應癥包括特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、 哮喘及食管炎等。度普利尤單抗銷售收入逐年增長，2021 年度全球銷售額達到 59.7 億美金，2022 年全球銷售 額 86.8 億美金（同比增長 45.39%）。

2020 年6 月，度普利尤單抗在中國首次獲批，并于 2020年底談判進入醫(yī)保，醫(yī)保支付價格為 3160 元/300mg。 根據全球同靶點相似適應癥藥物競爭格局，康諾亞的 CM310 在中國梯隊領先，有望成為首個獲批上市的國產 IL-4R?單抗，先發(fā)優(yōu)勢顯著。

2.2.3 多項適應癥同步推進，臨床數據積極

目前，CM310 針對多項適應癥的臨床試驗正在同步推進中。

靶向治療成為 AD 治療的新趨勢。傳統(tǒng)特應性皮炎的治療方法存在無精準靶點和導致皮膚不良反應等局限 性；此外傳統(tǒng)療法中所使用的糖皮質激素可能導致電解質紊亂，這使得長期用藥不僅療效不佳且停藥后可能出 現(xiàn)復發(fā)或反跳。目前，治療 AD 適應癥的新藥研發(fā)方向主要集中在單抗藥物或小分子抑制劑，核心聚焦精準治 療，包括 JAK 抑制劑、PDE4 抑制劑、IL-4 單抗及 IL-13 單抗。不難發(fā)現(xiàn)，靶向治療成為中重度特應性皮炎的 治療新趨勢；其中 IL-4R?靶點熱門，CM310 進軍靶向治療藍海，市場潛力較大。

CM310 治療 AD 療效優(yōu)秀安全性良好。CM310 針對中重度特應性皮炎適應癥的 IIb 期研究結果顯示，治療 16周時，高劑量組、低劑量組EASI-75患者百分比分別73.1%和70.6%，均高于安慰劑組的18.2%，P值均<0.0001， 療效優(yōu)秀。安全性方面，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的治療期間 TEAE 發(fā)生率分別為 20.0%、12.5%和 12.5%， 均為 1 或 2 級，安全性良好。

CM310 治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的 II 期臨床達到主要終點。CM310 針對慢性鼻竇炎伴鼻息肉的 II 期 臨床試驗中，CM310 組治療 16 周 NPS 和 NCS 較基線分別降低 2.32 和 1.23，皆顯著優(yōu)于安慰劑組（分別降 低 0.19 和 0.30），具有顯著的統(tǒng)計學差異。安全性上，CM310 組治療期 TEAE 發(fā)生率與安慰劑組相當，無 3 級以上 TEAE 發(fā)生，且均為短暫出現(xiàn)，未經醫(yī)療干預便自行恢復。該 II 期試驗證明，CM310 作為慢性鼻 竇炎伴鼻息肉的生物制劑療法具備較好的有效性和安全性。

哮喘領域亟待創(chuàng)新療法，CM310 臨床需求旺盛。哮喘基本的治療方案是將不同劑量的吸入糖皮質激素（ICS） 和其他藥物（如支氣管擴張劑和生物藥）聯(lián)用。然而上述 lgE 和 IL-5 通路的產品均由于較高的過敏反應發(fā)生率 被 FDA 添加了黑框警告。相比之下，IL-4R?靶點能夠同時抑制 IL-4 與 IL-13 信號傳導，在療效和安全性上都展 示出了顯著優(yōu)勢；加之中重度哮喘病癥臨床需求未獲得滿足，CM310 臨床需求較為旺盛。

聯(lián)合石藥集團合作商業(yè)化，助力 CM310 研發(fā)推進。2021 年 3 月康諾亞與石藥集團全資附屬公司上海津曼 特生物科技有限公司訂立協(xié)議，授權石藥 CM310 在中重度哮喘和 COPD 等呼吸系統(tǒng)疾病的獨家開發(fā)及商業(yè)化 許可。根據協(xié)議，石藥將可在中國（不包括香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)及中國臺灣地區(qū)）進行 CM310 的開發(fā) 與商業(yè)化，并成為上市許可持有人(MAH)，康諾亞將獲得人民幣 7000 萬元首付款，及根據開發(fā)進度支付的 1 億 元里程碑付款，未來商業(yè)化階段還可獲得銷售里程碑和銷售提成。目前，CM310 就哮喘適應癥進入關鍵 II/III 期 臨床。

CM310 全球首個申報過敏性鼻炎臨床，市場潛力巨大。過敏性鼻炎的主流治療手段為鼻用糖皮質激素等， 但糖皮質激素會導致內分泌紊亂等不良癥狀，其他傳統(tǒng)療法藥物也會造成頭暈、嗜睡甚至被 FDA 添加“黑框警 告”； CM310 臨床試驗數據中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效及安全性數據，CM310 市場需求廣闊，有望成為過敏性鼻炎 潛力療法。

2.3 CM326：創(chuàng)新靶點管線協(xié)同，國產首發(fā)療效優(yōu)秀

CM326 是針對胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)的高效、人源化單克隆抗體，是中國首個 IND 獲批的國產 TSLP 靶向抗體。TSLP 作為一種上皮源性細胞因子，在多種炎癥途徑中發(fā)揮重要作用。因此，通過 TSLP 抗體 阻斷其介導的炎癥反應，可能治療多種過敏性疾?。òㄖ兄囟认奥员歉]炎伴鼻息肉）以及慢性阻塞性 肺疾病。康諾亞 CM326 藥物有望與 CM310 藥物產生協(xié)同效應。

2.3.1 布局創(chuàng)新靶點賽道，TSLP 可覆蓋更廣譜的疾病

關鍵上游細胞因子，可覆蓋更廣譜的疾病。TSLP（胸腺基質淋巴細胞生成素）屬于多種炎癥級聯(lián)反應的關 鍵上游細胞因子，其靶向藥有望對多種免疫疾病實現(xiàn)控制。TSLP 是通過激活抗原呈遞細胞在 T 細胞群的成熟 中發(fā)揮重要作用；抑制 TSLP 信號通路的作用機制已被驗證，TSLP 信號通路位于 IL-4、IL-5、IL-13、IL-7 和 IgE 等靶點的上游，在過敏原、病毒和其它因素的刺激下 TSLP 的釋放處于炎癥級聯(lián)反應的頂端。因此，TSLP 相比 較下游信號通路 IL-4Rα、IL-5、IL-33，能在更廣泛的疾病譜發(fā)揮療效，是潛在的重磅靶點。

2.3.2 臨床前療效及安全性優(yōu)秀

臨床前表現(xiàn)出更高功效，毒性研究安全性良好。根據臨床前研究顯示，CM326 表現(xiàn)出更高的功效及更強的 活性。通過靶向 TSLP，CM326 可有效抑制 TSLP 誘導的 JAK/STAT 通路活化，并抑制 TSLP 誘導的細胞增殖及 促炎性細胞因子的產生。CM326 抑制 TSLP 誘導的細胞增殖的功效比 Tezepelumab 類似物高出約 6 倍。毒性研 究顯示，食蟹猴可良好耐受高達 550mg/kg 的 CM326 及每周給藥高達 300mg/kg 的 CM326；在重復給藥毒性研 究中未在猴子中觀察到任何異常，CM326 的安全性良好。組織交叉反應性研究表明其結合特異性高。

2.3.3 差異化布局，AD 研發(fā)進度領先

CM326 臨床實驗高效推進。2022 年上半年，公司啟動了一項評價 CM326 在中重度特應性皮炎受試者中的 安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學(PK/PD)、免疫原性和初步療效的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 Ib/IIa 期臨床試驗，并于 2022 年下半年同步啟動了一項評價 CM326 在治療中重度特應性皮炎成年患者中的有效性、 安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照 II 期臨床研究。于 2022 年年中，公司啟動了一項評價 CM326 在慢性鼻竇炎 伴鼻息肉受試者中的安全性、耐受性、PK/PD、免疫原性和初步療效的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 Ib/IIa 期臨床試驗，并于 2023 年 2 月完成了該 Ib/IIa 期臨床試驗的患者入組工作。

差異化布局 AD，研發(fā)進度領先。目前阿斯利康與安進的特澤魯單抗（Tezepelumab）是全球唯一一款獲批 的 TSLP 單抗，適應癥為哮喘。特澤魯單抗于 2019 年啟動了針對成人中重度 AD 的 IIb 期臨床，但因為沒有達 到預期效果而被提前終止，此后阿斯利康放棄了特澤魯單抗在特應性皮炎適應癥領域的臨床開發(fā)?？抵Z亞實行 差異化競爭策略，在特應性皮炎適應癥上進度領先，且適應癥布局廣泛。目前，CM326 是目前全球唯一處于 AD 臨床 II 期的 TSLP 單抗，研發(fā)進度領先，競爭格局良好。

2.4 CM338：補體介導疾病的潛在突破性療法

CM338 是一種針對甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶 2(MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗體，可有效抑 制 C3 轉移酶（C4b2a 復合物）生成所需的酶活性。抑制 MASP-2 的酶活性可有效阻斷凝集素途徑激活而無需干 預經典補體途徑，使其成為在不損傷先天性免疫其他途徑的各項功能的同時預防和治療多種補體介導疾病具有 吸引力的治療方法。

MASP-2，即甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶 2，是一種新型促炎蛋白靶點。MASP-2 是補體系統(tǒng)激活 凝集素途徑的效應酶，是唯一已知的能直接啟動補體級聯(lián)反應的甘露糖結合凝集素（MBL）相關蛋白酶；MASP2 是凝集素途徑的一種效應器酶和關鍵介質。這是啟動補體系統(tǒng)的三種主要途徑之一，是先天性和適應性免疫 的重要調節(jié)劑。凝集素途徑的不受控制啟動是引起補體介導疾病，例如 IgA 腎病、狼瘡性腎炎、補體 3 腎小球 病(C3G)及非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)的病因。該等補體介導疾病對人們的生活具有毀滅性影響，治療方 案十分有限。

臨床前療效顯著，更有效地抑制凝集素通路的激活。康諾亞 CM338 的臨床前研究表明，CM338 可以遠高 于 Narsoplimab 類似物的親和力與 MASP-2 結合，在抑制凝集素途徑激活的效價強度上達到 narsoplimab 類似物 的 50 倍以上。此外動物模型研究表明,CM338 具有優(yōu)越的安全性并未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。目前，CM338 正在進 行針對 gA 腎病的 1 期臨床試驗，針對健康受試者的試驗已經開展。CM338 與國內同靶點產品相比，研發(fā)進度 處于領先狀態(tài)。

3.1 CMG901：孤兒藥資格、突破性治療藥物認定的 Claudin18.2 ADC

首個在中國及美國均取得臨床試驗申請批準的 Claudin18.2 ADC，與阿斯利康達成全球獨家授權協(xié)議。 CMG901 是靶向 Claudin18.2 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由 Claudin18.2 特異性抗體、可裂解連接子及毒性載荷 一甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 組成。與傳統(tǒng)化療相比，ADC 通過將抗體獨特的靶向能力與細胞毒性有效載荷的抗癌能力相結合，提高抗體的效力及有效性，同時表現(xiàn)出較低的副作用。2023 年 2 月 23 日，康諾亞和樂普生物 共同宣布與阿斯利康就 CMG901 達成全球獨家授權協(xié)議?？抵Z亞和樂普生物合資設立的 KYM Biosciences Inc. 將獲得 6300 萬美元的首付款和超過 11 億美元的潛在額外研發(fā)和銷售相關的里程碑付款，以及高達低雙位數的 分層特許權使用費。阿斯利康將獲得 CMG901 研究、開發(fā)、注冊、生產和商業(yè)化的獨家全球許可。作為世界一 流的生物制藥企業(yè)，阿斯利康在抗腫瘤藥物領域擁有豐富、成功的藥物開發(fā)和商業(yè)化經驗，此次合作展現(xiàn)了一 流藥企對 CMG901 的肯定。

胃癌是全球前十、中國第二大常見癌癥。2020 年全球新發(fā)胃癌患者數約 109 萬，其中約 43%來自中國，預 計 2030 年全球及中國新發(fā)胃癌患者數會達到 143 萬和 62 萬。我國早期胃癌占比很低，僅約 20%，大多數發(fā)現(xiàn) 時已是進展期，總體 5 年生存率不足 50%。

靶向、免疫療法興起，胃癌治療仍需更多有效療法。靶向治療及免疫療法豐富了各種腫瘤治療方案，但全 身化療仍是晚期胃癌的主要治療手段。根據 2022 版胃癌診療指南部分內容，對 HER2 過表達的晚期胃或胃食管 結合部腺癌患者，推薦曲妥珠聯(lián)合化療，適應人群為既往未接受過針對轉移性疾病的一線治療患者，或既往未 接受過抗 HER2 治療的二線及以上治療患者；對于晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的三線及以上治療，推薦使 用單藥阿帕替尼；此外，晚期胃癌一線化療聯(lián)合 PD-1 單抗，以及三線單藥 PD-1 單抗治療已獲得隨機Ⅲ期臨床研究的陽性結果，目前建議患者積極參加臨床研究。盡管 HER2 靶向療法及 PD-1 靶向免疫療法在特定胃癌患者 中顯示出響應，但由于疾病的進展以及與治療有關的毒性，胃癌患者存活率仍低。此外，約有 78%的胃癌病例 呈現(xiàn) HER2 陰性。

Claudin 18.2 特異性高表達于胃癌、胰腺癌及其他實體瘤中，是胃癌治療的理想靶點。根據弗若斯特沙利 文報告，Claudin 18.2 分別約在 60%及 50%的胃癌及胰腺癌患者中高度表達。此外，約 78%的胃癌病例是 HER2 陰性，可能對 HER2 靶向治療無響應，而 62.8%的 HER2 陰性胃癌患者為 Claudin 18.2 高表達患者，因此，Claudin 18.2 靶向療法有望讓這部分患者獲益。

Claudin18.2 屬于 Claudin（緊密連接蛋白）家族中的一員，該蛋白家族是組成緊密連接必不可少的骨架蛋白。 正常組織中的細胞間緊密粘連，靶向 Claudin 18.2 的抗體藥物極難與其結合，這減少了藥物對正常組織的毒副作 用。而惡性腫瘤的發(fā)生會破壞緊密連接蛋白，使腫瘤細胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出來，從而使其可與 Claudin18.2 大分子藥物結合。CMG901 通過靶向 Claudin 18.2 將細胞毒素 MMAE 運輸給 Claudin 18.2 陽性腫瘤 細胞，MMAE 作為一種抗有絲分裂劑，可阻止微管蛋白的聚合并由此導致腫瘤細胞死亡。此外，CMG901 的抗 體部分 CM311 還可刺激激活 ADCC 和 CDC 效應。ADCC 機制下，免疫細胞（如 NK 細胞）識別與靶細胞結合 的抗體并破壞靶細胞。CDC 機制下，抗體結合的靶細胞可以募集并激活補體系統(tǒng)，從而導致細胞裂解。

Claudin 18.2 靶向療法正快速成為研發(fā)熱點?；?Claudin 18.2 靶點的優(yōu)勢，開發(fā) Claudin 18.2 靶向療法近 年來引起了廣泛的關注。目前全球范圍內尚無 Claudin 18.2靶向療法上市，進展最快的是安斯泰來的 Zolbetuximab， 目前處在Ⅲ期臨床，針對胃癌的 Claudin 18.2 靶向療法的在研管線進度主要集中在Ⅰ期臨床。

CMG901 的抗體成分 CM311 以高親和力特異性地結合 Claudin 18.2，且?guī)砀咝У?ADCC 及 CDC 效應。 測量及比較 CM311 與 zolbetuximab 類似物在體外對 Claudin 18.2 蛋白的結合親和力及特異性，發(fā)現(xiàn)在 Claudin 18.2 高表達細胞（3T3-CLDN18.2High 及 HEK193-CLDN18.2 細胞）中，相較 zolbetuximab 類似物（EC50=2.2 nM），CM311 以較高的結合活性（EC50=1.2 nM）與靶細胞結合。在 Claudin 18.2 低表達細胞（3T3-CLDN18.2Dim） 中，CM311 表現(xiàn)出較 zolbetuximab 類似物高得多的結合活性。CM311 不與表達 Claudin 18.1 的細胞（HEK293- CLDN18.1）結合，表明其特異性高。與 zolbetuximab 類似物相比，CM311 能更有效地誘導 ADCC 及 CDC 活 性。研究表明，CMG901 誘導的 ADCC 及 CDC 活性與單獨使用 CM311 誘導的活性相近。CM311 介導的 ADCC 對 Claudin 18.2 表達的腫瘤細胞殺滅率約為 50%，而在相同條件下 zolbetuximab 類似物的殺傷率為 30%。CM311誘導的針對 Claudin 18.2 表達的腫瘤細胞的 CDC 活性也高于 zolbetuximab 類似物。

細胞毒性有效載荷具有潛在的旁觀者殺傷作用，在胃癌 PDX 模型中更高效地抑制體內腫瘤生長。CMG901 作為抗體偶聯(lián)藥物，除了通過抗體介導的 ADCC 和 CDC 活性外，還通過靶向釋放細胞毒性來殺死腫瘤細胞。 MMAE 是膜通透性毒素，當在 Claudin 18.2 陽性細胞內釋放時，可以通過細胞膜并殺死其他緊鄰細胞，包括缺 乏抗原表達的相鄰癌細胞。在 Claudin 18.2 陽性胃癌及胰腺癌的人源腫瘤組織異種移植（PDX）模型體內的研究 中，CMG901 劑量依賴性抑制腫瘤生長及腫瘤消退。在老鼠腫瘤模型研究中，CMG901 抑制腫瘤生長的能力比 母本 Claudin 18.2 抗體 CM311 更強。在胃癌 PDX 模型中，3mg/kg 的 CMG901 可使腫瘤完全消退，而 1mg/kg 的 CMG901 對腫瘤生長具有明顯的抑制作用，生長抑制率為 77%。值得注意的是，與 10mg/kg 的 zolbetuximab 類似物或母本抗體 CM311 相比，CMG901 在 1mg/kg 的劑量下顯示出更強的抗腫瘤作用。在胃癌及胰腺癌的 PDX 模型研究中，并未觀測到體重減少，說明其具備良好的耐受性。

臨床研究方面，截止 2022 年 8 月 4 日，CMG901 Ia 期臨床研究共入組 27 例患者（13 例患有胃癌/胃食管結 合部腺癌，14 例患有胰腺癌）。安全性及耐受性方面，3/27 例（11.1%）患者發(fā)生藥物 3 級相關不良事件，沒有 發(fā)生 4 級及以上藥物相關不良事件。劑量遞增成功至 3.4mg/kg，且尚未達到最大耐受劑量（MTD）。僅 2.2mg/kg 組 1 例患者發(fā)生劑量限制性毒性。療效方面，8 例接受 CMG901 治療的 Claudin 18.2 陽性胃癌或胃食管結合部 腺癌患者中，客觀緩解率 75%，疾病控制率 100%。其中，2.6、3.0 和 3.4mg/kg 隊列患者地客觀緩解率均為 100%。 中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存時間（mOS）均尚未達到。

康諾亞已于 20222 年第二季度啟動了 CMG901 的 Ib 期劑量拓展階段研究，在在胃癌/胃食管結合部腺癌、 胰腺癌和其他實體瘤患者中進一步評估 CMG901 的初步療效及安全性和耐受性，2022 年 9 月，CMG901 獲 CDE 授予突破性治療藥物認定。此外，CMG901 就在美國進行胃癌及胃食管結合部腺癌的臨床試驗已獲得 FDA 臨床試驗許可、孤兒藥資格及快速通道資格認定，并計劃與阿斯利康共同開展多個注冊臨床研究。

3.2 CM313：兼具多機制腫瘤抑制的

CD38 單抗 首個獲得中國 IND 批準的國產 CD38 人源化單克隆抗體，多機制殺傷腫瘤細胞。作為Ⅱ型糖蛋白受體， CD38 參與調節(jié)淋巴細胞遷移、活化增值以及 B 細胞分化。CD38 通過與 CD31 或透明質酸相互作用，參與細胞 轉移的調節(jié)及受體介導的黏附。此外，CD38 也在產生核苷酸代謝產物時具有胞外酶活性，在控制多種細胞功能 方面發(fā)揮重要作用。CM313 可在靶細胞表面與 CD38 進行高親和力結合，也通過 ADCC、CDC、ADCP 等機制 以及細胞凋亡殺死多種 CD38 陽性血液腫瘤細胞。并且 CM313 具有抑制 CD38 胞外酶活性的作用。

CD38 在多數血液腫瘤中高表達，如骨髓瘤細胞、淋巴瘤細胞及漿細胞。基于臨床前研究數據，CM313 有 望成為復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的創(chuàng)新型治療選擇。 CM313 在 2022 年上半年啟動了單藥治療多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗，在 2022 年一季度末在中國啟動了 CM313 治療多發(fā)性骨髓瘤的Ⅰ期劑量拓展階段試驗。CM313 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 試驗目前正處于Ⅰb/Ⅱa 期臨床研究的劑量遞增階段。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的在中國的人數持續(xù)攀升，根據弗若斯特沙利文的預測，2030 年有望達到 109.47 萬人。

上市藥物單一，臨床需求亟待滿足。目前在中國僅達雷木單抗于 2019 年獲批用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性 骨髓瘤。

CM313 具有高親和力及強大的抗腫瘤作用，且安全性良好。CM313 單抗可以高親和力結合表達 CD38 的 各種多發(fā)性骨髓瘤、Burkitt 淋巴瘤細胞、彌漫性大 B 淋巴瘤細胞、急性 B 淋巴白血病細胞和急性 T 淋巴白血病 細胞，并通過 ADCC、CDC、ADCP、Fc 交聯(lián)誘導的腫瘤細胞凋亡以及抑制 CD38 胞外酶活性等多機制抑制腫 瘤細胞。CM313 的生物學活性以及體內療效都與同靶點上市藥物達雷木單抗相當，并具有與免疫抑制類藥物的 協(xié)同作用。CM313 在淋巴瘤 CDX 模型中顯示出的抗腫瘤活性高于達雷木單抗。前期研究表明 CM313 是一種具 有高度特異性且脫靶活性極低的 CD38 抗體。在毒性研究中，CM313 并不引起紅細胞聚集、人紅細胞溶解或顯 著細胞因子釋放，另外在對食蟹猴進行的 CM313 多次給藥毒性試驗中，進行最高可行給藥 206mg/kg 并未發(fā)現(xiàn) 任何明顯的異常。

臨床研究方面，一項關于 CM313 單藥治療多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗在 2022H1 啟動，同時 CM313 治療多發(fā)性骨髓瘤的Ⅰ期劑量拓展階段試驗于 2022Q1 末在中國啟動。CM313 治療 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應癥于 2022 年 1 月提交了 IND，并于 2022 年 4 月獲批 IND，2022 年 10 月完成了首例患 者給藥，目前處于Ⅰb/Ⅱa 期臨床研究的劑量遞增階段。

2023 年 6 月 12 日，康諾亞宣布，CM313 治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤及復發(fā)/難治性淋巴瘤的 I 期臨床 研究最新數據在 2023 年第 28 屆歐洲血液學協(xié)會(EHA)年會上以壁報形式發(fā)布。截至 2022 年 10 月 10 日，該 研究共入組 34 例患者（31 例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和 3 例邊緣區(qū)淋巴瘤）。安全性評估顯示， CM313 耐 受性良好。劑量成功遞增至 16.0 mg/kg，尚未達到最大耐受劑量，未出現(xiàn)劑量限制性毒性。最常見的藥物相關不良事件（定義為≥20%患者發(fā)生）為輸液相關反應和淋巴細胞計數、白細胞計數、中性粒細胞計數降低。輸 液相關反應均為 1 或 2 級，且發(fā)生于前兩次用藥。29 例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進行了至少一次基線后 療效評價，整體客觀緩解率(ORR)為 34.5%。中位無進展生存時間(PFS)為 132 天，中位總生存時間(OS)未達 到。本研究中， CM313 總體安全性良好。此外， CM313 治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在≥2.0 mg/kg 劑量水平下顯示出初步有效性。

3.3 雙特異性抗體：全面布局，3 款雙抗進入臨床

重定向效應 T 細胞的細胞毒性活性是雙特異性抗體中的典型機制，被視為一種治療非免疫原性腫瘤的潛在 免疫治療方法?？抵Z亞擁有新型 T 細胞重定向（nTCE）的雙特異性抗體平臺，旨在開發(fā)最大化 T 細胞介導的腫 瘤細胞殺傷作用，并最小化細胞因子釋放綜合征的雙特異性抗體，目前已經研發(fā)出了三種雙特異性抗體候選藥 物，包括 CM355（CD20/CD3）、CM336（BCMA/CD3）和 CM350（GPC3/CD3）。

3.3.1 CM355：較強 TDCC 活性下的安全性潛質

臨床前研究中展現(xiàn)出較強的 TDCC 活性，且具備潛在的安全性優(yōu)勢。CM355 是康諾亞與諾誠健華聯(lián)合開 發(fā)的一種 CD20/CD3 雙特異性抗體，用于治療復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。從原理上講，CM355 特異 性結合 CD20 陽性靶細胞和 CD3 陽性 T 細胞，將免疫 T 細胞招募至靶細胞周圍，激活 T 細胞，誘導 T 細胞介 導的腫瘤細胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細胞，用于治療 CD20 陽性的 B 細胞血液瘤。

在臨床前研究中，CM355 相較其主要競爭產品（REGN1979 及 mosunetuzumab）類似物表現(xiàn)出較強的 T 細 胞依賴性細胞毒性（TDCC）活性，且釋放相當或較少的細胞因子,具備潛在的安全性優(yōu)勢。CM355 已于 2022 年 1 月完成首例患者給藥，目前處于臨床Ⅰ期階段。

3.3.2 CM336：兼具較強的腫瘤抑制及安全性潛質

臨床前研究中展現(xiàn)出對 BCMA 的高親和力及強大的抗腫瘤活性，且具有良好的安全性。CM336 是一種治 療多發(fā)性骨髓瘤的 BCMA/CD3 雙特異性抗體，用于靶向 BCMA 陽性腫瘤細胞的 BCMA 及 T 細胞表面的 CD3 受體，將其結合在一起后激活 T 細胞來殺死癌細胞。在多發(fā)性骨髓瘤患者惡性漿細胞上的高度表達以及在健康 人群漿細胞上的正常表達，使 BCMA 成為了一種具有吸引力的多發(fā)性骨髓瘤免疫療法靶點。CM336 已經于 2022 年 9 月完成首例患者給藥，目前處于臨床Ⅰ期階段。

在臨床前研究中，CM336 在對多發(fā)性骨髓瘤細胞系的有效抗腫瘤活性方面顯示出較高的 BCMA 親和力， 與其競爭對手再生元的 REGN5458 類似物類似，且效果好于楊森的 teclistamab 類似物。安全性方面，相較于 REGN5458 類似物及 teclistamab 類似物，CM336 僅導致極小的細胞因子釋放。

3.3.3 CM350：更強的 TDCC 機制

在臨床前研究中，相較主要競爭對手，CM350 能誘導更強的 TDCC 機制。CM350 是一種 GPC3/CD3 雙特 異性抗體，用于靶向 GPC3 陽性腫瘤細胞的 GPC3 及 T 細胞表面的 CD3 受體，將其結合在一起后激活 T 細胞來 殺死癌細胞。GPC3 常在肝細胞癌、肺癌和胃癌中過度表達，但極少在正常組織中表達，因此靶向 GPC3 是一種 具有前景的治療策略，尤其是針對肝細胞癌。在臨床前研究中，通過 TDCC 機制，CM350 在從 0.01nM 開始的 劑量水平下引起了強效的腫瘤細胞溶解，并在 1nM 下引起 80%的溶解，溶解水平優(yōu)于中外制藥/羅氏的 ERY974 類似物（一種 GPC3/CD3 雙特異性抗體）。此外，相較 ERY974 類似物，CM350 引起了更強的 TDCC，同時顯 示出了最小的脫靶 T 細胞激活。在 TDCC 機制下，對無靶細胞的 T 細胞激活標志物 CD25 及 CD69 進行分析后 發(fā)現(xiàn)，CM350 導致的非特異性 T 細胞激活與陰性對照類似，而 ERY974 類似物導致了強勁的非特異性 T 細胞激 活。結果表明與 ERY974 類似物相比，CM350 具有更佳的安全性。

CM350 于 2022 年 1 月獲得 NMPA 的臨床試驗批準，于 2022 年 5 月完成首例患者給藥，目前處于臨床Ⅰ 期階段。

3.4 CM369：潛在 first-in-class 的 CCR8 單抗

潛在的 first-in-class 藥物，將可作為單一療法或與其他療法聯(lián)合治療高發(fā)的晚期實體瘤，包括肺癌、消化 道癌等。CM369 是一種康諾亞和諾誠健華共同開發(fā)的抗趨化因子受體 8（CCR8）單克隆抗體，目前全球尚無 CCR8 靶向藥上市，這也是雙方共同開發(fā) CD20xCD3 雙特異性抗體 CM355 后的再一次合作。CM369 選擇性清 除腫瘤微環(huán)境中的 Treg，比其他免疫療法更具特異性。CM369 與 Treg 上的 CCR8 特異性結合，并通過 ADCC 作用清除免疫抑制性 Treg，以減少 TME 中腫瘤細胞的免疫逃逸，而不對外周組織產生影響。2022 年 6 月 20 日，CM369 新藥研究（IND）申請獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。2022 年 8 月，CM369/ICP-B05 獲國家藥 監(jiān)局批準開展臨床試驗，用于治療晚期實體瘤。2023 年 2 月完成了 CM369 的首例患者給藥。目前該產品正處 于臨床研究Ⅰ期劑量遞增階段。

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